研究人員發(fā)現(xiàn)三種免疫療法藥物一起使用可以消除小鼠的胰腺腫瘤。胰腺癌每年影響約6萬名美國人，是最致命的癌癥形式之一。在診斷后，只有不到10%的患者能存活5年。雖然一些化療最初是有效的，但胰腺腫瘤往往對它們產(chǎn)生抗藥性。 事實證明，這種疾病也很難用較新的方法(如免疫療法)來治療。然而，麻省理工學院的一個研究小組現(xiàn)在已經(jīng)開發(fā)出一種免疫治療策略，并表明它可以消除小鼠的胰腺腫瘤。

這種新療法是三種藥物的組合，有助于提高人體自身對腫瘤的免疫防御能力，預計將在今年晚些時候進入臨床試驗。

我們沒有很多治療胰腺癌的好辦法。麻省理工學院科赫綜合癌癥研究所的高級博士后威廉-弗里德-帕斯托爾說："在臨床上，這是一種毀滅性的疾病。如果這種方法導致患者的持久反應(yīng)，它將至少對一部分患者的生活產(chǎn)生重大影響，但我們需要看到它在試驗中的實際表現(xiàn)。"

Freed-Pastor也是Dana-Farber癌癥研究所的腫瘤內(nèi)科醫(yī)生，他是這項新研究的主要作者，該研究于2021年8月5日發(fā)表在《癌癥細胞》上。大衛(wèi)-H-科赫生物學教授和科赫研究所成員泰勒-杰克斯是該論文的資深作者。

免疫攻擊

身體的免疫系統(tǒng)含有T細胞，可以識別并摧毀表達癌性蛋白質(zhì)的細胞，但大多數(shù)腫瘤創(chuàng)造了一個高度免疫抑制的環(huán)境，使這些T細胞失去功能，幫助腫瘤生存。

免疫檢查點療法(目前臨床上最常見的免疫療法)的作用是去除這些T細胞的"制動"，使它們恢復活力，以便它們能夠摧毀腫瘤。有一類免疫療法藥物在治療許多類型的癌癥方面取得了成功，其目標是PD-L1(一種關(guān)閉T細胞的癌癥相關(guān)蛋白)和PD-1(PD-L1結(jié)合的T細胞蛋白)之間的相互作用。阻斷PD-L1或PD-1的藥物，也被稱為檢查點抑制劑，已被批準用于治療黑色素瘤和肺癌等癌癥，但它們對胰腺腫瘤的影響非常小。

一些研究人員曾假設(shè)，這種失敗可能是由于胰腺腫瘤沒有表達那么多的癌性蛋白，即所謂的新抗原。這將使T細胞有更少的攻擊目標，因此，即使T細胞受到檢查點抑制劑的刺激，它們也無法識別和摧毀腫瘤細胞。

然而，最近的一些研究表明，而且麻省理工學院的新研究也證實，許多胰腺腫瘤事實上確實表達了癌癥特異性新抗原。這一發(fā)現(xiàn)使研究人員懷疑，除了PD-1/PD-L1系統(tǒng)外，也許還有一種不同類型的制動器使胰腺癌患者的T細胞失去功能。

在一項使用胰腺癌小鼠模型的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，事實上，PD-L1在胰腺癌細胞上的表達并不高。相反，大多數(shù)胰腺癌細胞表達一種叫做CD155的蛋白質(zhì)，它能激活T細胞上一種叫做TIGIT的受體。

當TIGIT被激活時，T細胞進入一種被稱為"T細胞衰竭"的狀態(tài)，它們無法對胰腺腫瘤細胞發(fā)起攻擊。在分析從胰腺癌患者身上切除的腫瘤時，研究人員從大約60%的患者身上觀察到了TIGIT的表達和T細胞衰竭，他們還發(fā)現(xiàn)患者的腫瘤細胞上有高水平的CD155。

"CD155/TIGIT軸的功能與更成熟的PD-L1/PD-1軸非常相似。TIGIT表達在T細胞上，作為這些T細胞的制動器，"帕斯托爾說。"當TIGIT陽性的T細胞遇到任何表達高水平CD155的細胞時，它基本上可以關(guān)閉該T細胞"。

藥物組合

研究人員隨后著手研究他們是否能利用這一知識使耗盡的T細胞恢復活力并刺激它們攻擊胰腺腫瘤細胞。他們測試了各種抑制PD-1和TIGIT的實驗性藥物組合，以及另一種稱為CD40激動劑抗體的藥物。

CD40激動劑抗體，其中一些目前正在進行臨床評估以治療胰腺癌，是激活T細胞并驅(qū)動它們進入腫瘤的藥物。在小鼠的測試中，麻省理工學院的團隊發(fā)現(xiàn)針對PD-1的藥物本身沒有什么效果，就像以前對胰腺癌所顯示的那樣。他們還發(fā)現(xiàn)，一種CD40激動劑抗體與PD-1抑制劑或TIGIT抑制劑相結(jié)合，能夠阻止一些動物的腫瘤生長，但并沒有大幅縮小腫瘤。

然而，當他們將CD40激動劑抗體與PD-1抑制劑和TIGIT抑制劑相結(jié)合時，他們發(fā)現(xiàn)了一個戲劇性的效果。在接受這種治療的動物中，約有一半動物的胰腺腫瘤縮小了，25%的小鼠的腫瘤完全消失了。此外，在停止治療后，腫瘤并沒有重新生長。"帕斯托爾說："我們顯然對此感到相當興奮。

麻省理工學院團隊與幫助資助這項研究的Lustgarten胰腺癌研究基金會合作，找到了兩家制藥公司，它們有一種PD-1抑制劑、TIGIT抑制劑和CD40激動劑抗體正在開發(fā)中。這些藥物都還沒有獲得美國食品和藥物管理局的批準，但它們都已經(jīng)達到了第二階段的臨床試驗。預計今年晚些時候?qū)㈤_始對三者組合的臨床試驗。

"這項工作使用高度復雜的基因工程小鼠模型來研究胰腺癌中免疫抑制的細節(jié)，結(jié)果指出了這種毀滅性疾病的潛在新療法，"杰克斯說。"我們正在盡快推動在病人身上測試這些療法，并感謝Lustgarten基金會和Stand Up to Cancer在支持研究方面的幫助"。

在進行臨床試驗的同時，麻省理工學院的團隊計劃分析哪些類型的胰腺腫瘤可能對這種藥物組合反應(yīng)最好。他們還在做進一步的動物研究，看看他們是否能將治療的有效性提高到本研究中看到的50%以上。

關(guān)鍵詞： 胰腺腫瘤 研究人員 免疫療法 小鼠